Поражение сердца может наблюдаться под воздействием многих медикаментозных средств, назначающихся при различных заболеваниях. Особенно важной является проблема потенциальной кардиальной токсичности при использовании противораковых препаратов. Поскольку выживаемость пациентов со злокачественными опухолями продолжает улучшаться, токсические эффекты препаратов имеют все большее значение с точки зрения долгосрочного прогноза.Современное лечение рака, включающее полихимиотерапию (ПХТ) с доксорубицином и лучевую терапию, позволило существенно улучшить результаты лечения, увеличить количество длительно «живущих» пациентов. С другой стороны, химиотерапия и лучевая терапия, несмотря на различные и далеко не полностью изученные механизмы повреждения миокарда, приводят к развитию глубоких структурно-функциональных изменений в мышце сердца, и как следствие - развитие сердечной недостаточности  и увеличения смертности.

 

Определение

Кардиотоксичность включает в себя гетерогенную группу нарушений от относительно благоприятных аритмий до потенциально летальных состояний, таких как инфаркт миокарда и кардиомиопатия. Кардиальные эффекты противоопухолевых препаратов включают бессимптомные электрокардиографические нарушения, изменение артериального давления, аритмии, миокардиты, перикардиты, тампонаду сердца, окклюзию и спазм сосудов сердца, ишемию и острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность (левожелудочковую) и застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и длительно текущую кардиомиопатиюКомбинация вызванных  антрациклином и его метаболитами повреждений миокарда, репаративные процессы, развивающиеся при этом, получили название «антрациклин — индуцированной кардиомиопатии».Это дозозависимое, некоронарогенное, очаговое заболевание миокарда.Кардиотоксичность возникает, в основном, при лечении антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин, рубомицин), однако может развиться и при использовании других цитостатиков. Существует несколько предсказывающих факторов кардиотоксичности: кумулятивная доза (антрациклины, митомицин), общая доза, введенная за день или курс (циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, фторурацил, цитарабин), скорость введения (антрациклины, фторурацил), порядок введения (антрациклины),облучение средостения, возраст, женский пол, конкурентное введение кардиотоксических препаратов, предшествующая терапия антрациклинами, анамнестические или текущие кардиоваскулярные нарушения, дисбаланс электролитов (гипокалиемия, гипомагнезиемия).

На основании проведенных  многочисленных исследований было показано, что риск развития кардиотоксичности резко возрастает при следующих кумулятивных дозах антрациклиновых препаратов: доксорубицин – 550 мг/м2, эпирубицин – 1000 мг/м2 , митоксантрон – 110 мг/м2, идарубицин – 150 мг/м2, рубомицин – 470-700 мг/м2Однако кумулятивная кардиотоксичность может развиться и в более ранние сроки при комбинации антрациклинов с другими цитостатиками. При сочетанном введении доксорубицина с паклитакселом или трастузумабомкардиотоксичность развивается на более низких дозахдоксорубицина.

 

Частота и факторы риска. 

Частота развития повреждений сердца при лечении антрациклинами составляет 5–57 %. При этом смертность от сердечных причин достигает 7 %, а в случае развития застойной сердечной недостаточности – 27–60 % . По некоторым данным , 50 % больных умирает от сердечной недостаточности в течение 2 лет от момента установления диагноза, несмотря на лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками и сердечными гликозидами.

 

 Патогенез

Одним из наиболее вероятных механизмов повреждения сердца антрациклинами  является активация перекисного окисления липидов при участии ионов железа в качестве катализатора реакций Haber–Weiss, сопровождающаяся снижением содержания антиоксидантных ферментов в миокарде. Некоторые авторы  полагают, что развитие кардиомиопатии при терапии антрациклинами происходит вследствие нарушения синтеза сердечных протеинов. Кардиотоксическое действие этих препаратов может быть обусловлено также активацией выработки оксида азота в клетках миокарда с последующим образованием токсического соединения пероксинитрита и нитрованием белков .Доксорубицин оказывает негативное влияние на сердечные липиды путем непосредственного токсического действия на полиненасыщенные жирные кислоты или на ферменты, участвующие в их биосинтезе. Терапия антрациклинами сопровождается увеличением концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке, а также повышением атерогенного индекса липидов. Имеются сведения о провоспалительном эффекте доксорубицина и увеличении активности лизосом кардиомиоцитов при его воздействии. Предполагают, что антрациклины повреждают не только сердечную мышцу, но и сосуды. В частности, есть сведения  о том, что они влияют на тонус сосудов путем изменения гомеостаза ионов Са2+, экспрессии мембранных белков, активности ферментов, вовлеченных в процесс сокращения гладких мышц. Кроме того, отмечено токсическое действие этих цитостатиков на эндотелий сосудов, о чем свидетельствует  повышение уровня эндотелина-1 и снижение оксида азота в плазме крови больных, получающих эти препараты.

Морфология. 

Морфологические изменения миокарда под влиянием антрациклинов начинают развиваться в субэндокардиальных слоях левого желудочка, постепенно захватывая кардиомиоциты обоих желудочков и предсердий. Считают, что основными гистологическими признаками острого кардиотоксического действия этих препаратов являются дегенерация миофибрилл клеток миокарда, вакуолизация цитоплазмы и разрушение клеточных мембран. 

При длительном воздействии, антрациклины в кардиомиоцитах связываются со всеми мембранными структурами – митохондриями, ядрами и саркоплазматическим ретикулумом. При этом одной из главных органелл-мишеней являются митохондрии. Так, по данным электронной микроскопии цитостатики вызывают их отечность и различные повреждения наружной и внутренней мембран. Появление дезорганизованных десмина и контрактильных филаментов в кардиомиоцитах под влиянием антрациклинов также связывают с нарушениями митохондриальной структуры, особенно их позиции и трансмембранного потенциала . Кроме того, хроническое введение антрациклинов сопровождается увеличением плотности, расширением периваскулярной и интерстициальной коллагеновой сети, свидетельствующим о развитии диффузного фиброза, а также дегенерацией и вакуолизацией кардиомиоцитов.

 

Клиника  и диагностика. 

Клинически выделяют острое, подострое, хроническое и позднее хроническое кардиотоксическое действие антрациклиновых антибиотиков. Острое действие антрациклинов развивается в момент их введения пациенту и проявляется вазодилатацией, гипотензией и различными аритмиями. Этот вид кардиотоксичности встречается достаточно редко, но всегда сопровождается высокой летальностью.

Подострое повреждение сердца наблюдается в течение нескольких дней или недель после завершения курса химиотерапии и характеризуется развитием мио- и перикардитов; хроническое – в пределах 12 мес и позднее хроническое – через 1год и более после окончания лечения с возникновением нарушений ритма , проводимости, увеличением полостей и тяжелой застойной сердечной недостаточностью. Особенностью антрациклиновой кардиомиопатии является длительная компенсация сердечной функции на начальных этапах развития и быстрое прогрессирование сердечной недостаточности вплоть до фатального исхода после появления первых клинических симптомов.

Диагностировать субклинические повреждения сердца антрациклинами можно с помощью стандартной ЭКГ, холтеровского мониторирования, ЭКГ высокого разрешения, оценки вариабельности ритма сердца, эхокардиографии, радионуклидной вентрикулографии, сцинтиграфии миокарда, магниторезонансной томографии, анализа концентрации сердечных ферментов и других биохимических маркеров повреждения миокарда.

 

Лечение и профилактика. 

Предотвращение или уменьшение кардиотоксического действия антрациклинов необходимо как с точки зрения возможного наращивания кумулятивных доз этих препаратов для более интенсивного воздействия на клон опухолевых клеток, так и для улучшения качества и увеличения продолжительности жизни пациентов, перенесших онкологические заболевания. При этом в случае развития сердечных осложнений проводят симптоматическую терапию сердечной недостаточности (диуретики, сердечные гликозиды, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента), нарушений ритма и проводимости сердца. Однако многие исследователи полагают, что единственным радикальным способом лечения этой патологии является трансплантация сердца.

В связи с этим особое внимание нужно уделять профилактике антрациклиновой кардиомиопатии. Прежде всего, перед началом цитостатической терапии каждого пациента необходимо выявлять факторы риска повреждения сердца. Это позволит в случае их обнаружения модифицировать схему химиотерапии путем изменения скорости и режима введения антрациклина, уменьшения его максимальной кумулятивной дозы или замены менее токсичным препаратом. Для своевременного выявления сердечных осложнений следует непрерывно наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы пациентов на протяжении лечения и после его завершения. Серийная оценка фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии в процессе терапии антрациклинами, согласно некоторым данным, позволяет снизить частоту развития застойной сердечной недостаточности до 2,6 % и полностью избежать смертности от этого заболевания.

Позвоните нам:+375 (17) 286-14-66
Напишите нам:info@heartfailure.by
Приходите к нам:ул. Розы Люксембург, 110ул. Фабрициуса, 13